研究发现，超过80%的胃肠间质瘤患者存在c-kit基因突变。也就是说，每10位胃肠间质瘤患者中，就有8位是c-kit基因突变型。

c-kit基因是一个原癌基因，位于染色体4q11-12，共有21个外显子。正常情况下，它编码的受体蛋白位于细胞包膜上，类似于一个“信号接受器”，在正常生理条件下，这个“信号接受器”与配体干细胞因子(stem cell factor, SCF) ，即“细胞外的信号”，结合后形成二聚体，通过一系列的细胞内的分子反应，最终刺激细胞增殖，增强细胞存活能力。

然而由于各种原因，这个基因发生了突变，最常见的原发性突变位点可发生在第9、11、13或17号外显子，从而使得它所编码的蛋白质的结构也发生了改变，它变得不再需要“细胞外的信号”，自己就能不断地向细胞内传递细胞增殖的命令，进而引发细胞增殖失控和细胞凋亡抑制，促进肿瘤的发生发展。

c-kit基因突变的胃肠间质瘤可分布在胃、小肠、直肠等部分，所以把它叫做胃肠间质瘤，但是偶尔也会在卵巢，阴道、前列腺、大网膜等非消化道的部位出现胃肠间质瘤。它极少发生淋巴结转移，但是比较容易出现肝转移。

虽然c-kit基因突变会导致肿瘤的发生，但其也为肿瘤治疗提供了有效靶点。目前针对c-kit基因突变的“靶向治疗”药物已广泛运用于临床，包括手术前的新辅助治疗，术后的辅助治疗，晚期胃肠间质瘤的系统性治疗，使得许多患者可以接受手术治疗，降低复发或者带瘤长期生存。

尽管如此，由于c-kit基因突变机制复杂且容易再次发生突变，在实际使用中，有些患者会出现耐药。这主要是因为大部分传统靶向治疗药物的作用机制是与ATP竞争抑制剂，阻止激酶活化，而肿瘤的继发突变使得药物与ATP结合区的亲和力减弱，激酶重新激活。此时，需要一种可以针对多种突变的广谱靶向药物，将激酶锁定在非活化状态，突破耐药困境。

在胃肠间质瘤突变类型中，PDGFRA基因突变是除了c-kit基因突变型之外最常见的致癌突变，占所有突变类型的5%～10%，即每10位胃肠间质瘤的患者中，可能就有1位是PFGFRA基因突变型。

PDGFRA即血小板源性生长因子受体α，位于4q12，其结构和组成与c-kit基因相似且位置邻近，可能源于同一祖系基因，作用和KIT蛋白相类似。

PDGFRA基因突变的胃肠间质瘤主要出现在胃部，并且大多为上皮样细胞，通常情况下，PDGFRA突变的胃肠间质瘤不会转移到淋巴结。

由于PDGFRA与c-kit编码的蛋白同属于酪氨酸激酶受体，其结构高度相似，所以临床上，针对c-kit基因突变的“靶向治疗”药物对绝大多数的PDGFRA基因突变也同样有效。当然对于既往认为对伊马替尼耐药的PDGFRA D842V的患者，现在随着新药阿伐替尼的上市，也给患者带来了希望。

野生型胃肠间质瘤指的是病理诊断符合胃肠间质瘤，但分子检测无c-kit和PDGFRA基因突变者。随着基因检测技术的进步，现在发现它们也是由于基因突变导致的，约占10%-15%。也就是说，每10位胃肠间质瘤患者中还有1位可能是野生型。

研究发现，与c-kit/PDGFRA基因突变型胃肠间质瘤相比，野生型的发病年龄更年轻，约85%的儿童胃肠间质瘤和10%～15%的成人胃肠间质瘤为野生型胃肠间质瘤。

在野生型胃肠间质瘤中，以琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型为主，占50%以上。SDH是细胞内各类基础生命代谢过程中重要的一种复合酶，由四个“零件”（亚基）构成，其中任何一个“零件”发生突变，都会导致整个SDH不稳定或降解，我们把这种情况称为SDH缺陷。其中有些是胚系突变，也就是具有遗传性。人体内的其他器官也会生肿瘤，包括肺的软骨瘤，肾上腺的副神经节瘤等。其余野生型胃肠间质瘤由其他不常见的基因突变类型（如BRAF、NTRK、NF1、Ras等基因）组成。

由于野生型胃肠间质瘤的发病机制较为复杂，相关的基因突变种类繁多，其临床特征和治疗与KIT/PDGFRA突变型存在较大差异，通常对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物不敏感，甚至耐药。

但是随着新药研发的进展，针对BRAF和NTRK突变的药物在某些携带这些基因的胃肠间质瘤患者中显现疗效。因此，以分子机制为基础的个体化治疗是治疗野生型胃肠间质瘤的发展趋势。