瘢痕疙瘩是一种皮肤对创伤或刺激过度反应形成的异常瘢痕组织，主要表现为局部持续炎症，胶原蛋白过度表达，瘢痕突出于皮肤表面且超出皮损范围，持续增生，呈结节状、片状或条索状样质韧组织。瘢痕疙瘩的主要病理特征是细胞外基质成分在真皮和皮下组织中过度沉积。瘢痕疙瘩形成的机制尚不明确，主要涉及多种细胞、胞内胞外分子及信号通路作用，通过促进炎症微环境形成，刺激成纤维细胞异常增殖，导致胶原纤维过度沉积而形成。瘢痕疙瘩的发病由多种因素造成，且复发率高，导致其治疗方案复杂而多样。
近年来，临床常用的治疗方案是以手术切除为主，联合多种方式辅助干预。手术联合放疗可较好地控制瘢痕疙瘩的复发，但对于术后放疗时机、具体方式、剂量、分割次数等并无统一标准。
因此，本文回顾目前有关瘢痕疙瘩及术后放疗的研究，对放疗方案进行归纳总结，以期为瘢痕疙瘩术后放疗提供更优化的治疗策略。
瘢痕疙瘩的治疗方法 瘢痕疙瘩的治疗方法包括口服、外用或注射糖皮质激素、注射5-氟尿嘧啶、手术、放疗、激光治疗、压力疗法、冷冻疗法、高压氧治疗，以及近几年提出的间充质干细胞疗法、脂肪移植、干扰素注射、肉毒毒素注射、博来霉素注射、靶向基因药物治疗等。 瘢痕疙瘩的治疗通常需要多种手段联合干预，单一治疗方式可能会导致瘢痕复发甚至加重。药物注射联合压力疗法、激光结合药物注射、药物和（或）激光联合放疗等方式，通常用于无需手术、无法手术或治疗后瘢痕疙瘩有复发趋势的情况。手术切除是唯一可以有效去除中、大型瘢痕疙瘩的方法，但瘢痕疙瘩具有类肿瘤特性，手术本身可造成组织损伤，激活炎症因子，刺激胶原蛋白沉积，导致瘢痕疙瘩加重。为减少手术创伤对瘢痕疙瘩及其周围组织的刺激，在控制放射剂量的条件下，术后辅助放疗已被证明可以有效减少瘢痕疙瘩的复发。 瘢痕疙瘩术后的辅助放疗 放疗机制 放疗通过能量沉积直接损伤DNA，也可在细胞内产生带电基团间接破坏DNA；DNA双链断裂会激活损伤修复过程，并触发多种细胞信号转导通路，包括蛋白翻译后修饰和(或)基因表达改变，诱导细胞周期改变，或通过有丝分裂灾变、细胞凋亡、细胞自噬或诱导细胞衰老等方式促进细胞死亡。在分子水平上，放疗以剂量依赖性方式损害细胞核、线粒体DNA、脂质和蛋白质。放疗可以抑制瘢痕疙瘩微环境中多种细胞的生长与物质释放，阻止成纤维细胞增殖和胶原合成；减少局部微环境中免疫细胞和炎症介质的浸润，改善瘢痕疙瘩局部血氧供应，减少其复发，从而提高疗效。 尽管手术切除联合放疗可降低瘢痕疙瘩复发率，但仍有不少患者出现放疗抵抗，导致疗效降低。在瘢痕疙瘩的组织微环境中，快速过度增殖的成纤维细胞消耗大量营养和氧气，新生血管不能及时有效建立，细胞通透性升高，使液体外渗，造成血液黏滞等，因此瘢痕疙瘩微环境内存在供氧和耗氧不平衡。在恶性肿瘤的研究中，缺氧微环境显著影响肿瘤细胞侵袭和转移、干性、放化疗抵抗等特征，调控免疫抑制及代谢重编程。缺氧常引发肿瘤细胞发生一系列复杂病理改变，以适应低氧环境调节，这种改变主要由缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）介导。 瘢痕疙瘩的类肿瘤侵袭性、高复发性、放疗抵抗性与上述机制存在密切关系。缺氧可促进成纤维细胞DNA损伤修复，导致成纤维细胞放疗抵抗相关基因表达增加，以及抑制成纤维细胞凋亡。有研究显示，体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞在缺氧环境中增殖速率明显提高，凋亡水平下降，且对放疗具有抵抗作用，较正常皮肤组织成纤维细胞高表达HIF-1α。因此，通过特定的药物、化合物或治疗方法增强瘢痕疙瘩成纤维细胞对放疗的敏感性，从而提高放疗效果，对降低瘢痕疙瘩复发率具有重要意义。放疗增敏机制主要包括：加大射线杀伤力，诱导更多DNA及细胞损伤，改变细胞缺氧状态，阻滞G2/M期，干扰细胞分裂。常见放疗增敏靶点包括：DNA双键断裂修复相关基因靶点、细胞周期及其相关基因增敏靶点、细胞缺氧微环境相关基因靶点。通过高压氧治疗，使用促红细胞生成素、化疗药物、分子靶向药物、中药等手段可提高放疗敏感性，采用口服或注射糖皮质激素、注射5-氟尿嘧啶等方法联合放疗可提高疗效。 射线类型 目前，临床上用于治疗瘢痕疙瘩的放射线类型主要为光子束和电子束。光子束具有组织穿透力，成为深部组织、器官照射的主要能量束。 多位学者通过函数建模、蒙特卡罗模拟算法得到的百分深度剂量曲线对两类射线剂量的分布进行对比，结果显示：随着电子束和光子束能量的增加，最大剂量处的照射深度增加，而皮肤表面剂量减少；电子束的照射深度为0.5～4.0 cm，超过该深度后其剂量迅速衰减，降至最低点；而光子束的剂量衰减较慢，在深部组织累积的剂量相对电子束更多。剂量沉积越集中，对正常组织损伤越小，针对瘢痕疙瘩这种浅表病变，多数学者认为采用电子束更为合适。可产生电子束的放疗设备有医用直线加速器；可产生光子束的放疗设备有医用直线加速器、后装治疗机、浅层X线放疗系统、核素敷贴器。 照射方式 放疗的照射方式分为远距离放射与近距离放射。医用直线加速器、浅层X线放疗系统属于远距离照射装置，而核素敷贴器、近距离后装治疗机属于近距离照射装置。目前，国内外放疗科使用的主流治疗设备中大部分为不依赖放射源的直线加速器。直线加速器能提供6 MeV以上的电子线和6 MV以上的光子线，可照射的剂量为60～70 Gy。直线加速器产生的电子束适合照射浅表部位的肿瘤病灶，照射深度为0.5～4.0 cm ，它能较精准地控制照射深度，有效避免损伤重要部位的深层组织。浅层X线放疗系统体积小，方便移动，操作简单，防护要求及设备费用均小于直线加速器，其能量较低，穿透力较弱，适用于浅表肿瘤及瘢痕疙瘩的辅助放疗，且可用于一些特殊部位及体位要求的患者。 近年来，浅层X线在瘢痕疙瘩的治疗中获得了良好的临床效果。随着放疗技术的提升，有研究者根据瘢痕疙瘩发生部位的特定形态和解剖学特征，使用基于CT的适形放疗计划系统仔细绘制目标体积，以减少对周围正常组织的辐射剂量，最大限度地减少毒性，同时可用最大处方剂量在瘢痕疙瘩切除后进行辅助放疗，从而提高治疗效果。同位素敷贴通常采用90Sr(锶)作为放射源， 90Sr治疗瘢痕疙瘩是利用其在衰变成 90Y(钇) 、 90Zr (锆)的过程中释放出β射线，但由于β射线的皮肤穿透力有限，在3mm组织内大部分射线可被吸收，加上广为报道的同位素敷贴放疗导致的放射性皮炎和色素减退等不良反应，故《中国瘢痕疙瘩临床治疗推荐指南》中更推荐低能量电子线和低能量X线。 目前近距离后装治疗机主要采用192Ir(铱)作为放射源释放γ射线，穿透性较β射线强， 192Ir的半衰期为73.8 d，其允许医生根据患者的具体情况制定灵活的治疗计划。通过调整放射源的使用时间和位置，可以精确控制辐射剂量，其在剂量学上优势明显，更能集中照射靶区，减少对周围正常皮肤的辐射；可避免分野照射时各部位剂量衔接不佳的问题。192Ir治疗时间较短，适用于门诊治疗。 放疗时机 早期有研究认为瘢痕疙瘩切除和放疗之间的时间间隔与治疗效果没有关联，它不影响局部控制和放疗后的不良反应。但随着国内外学者对瘢痕疙瘩治疗方法的深入研究和临床实践经验证明，术后开始放疗的时间会影响治疗效果已逐渐成为共识。 多数研究者认为，瘢痕疙瘩切除术后应立即进行放疗（最好在24 h内）；但也有研究显示，术后24 h内和术后48 h内行辅助放疗瘢痕疙瘩的复发率没有明显差异。一项针对瘢痕疙瘩术后辅助放疗时机的系统评价也表明：将放疗延迟至24 h之后开始，不会增加瘢痕疙瘩的复发。在临床实践中，术后48 h内行辅助放疗提高了临床治疗计划的可行性和灵活性。 Luo等通过体外培养、分离瘢痕疙瘩成纤维细胞，并观察其生长行为，结果发现成纤维细胞的数量会在第1天和第3天之间急剧增加，正常皮肤成纤维细胞的倍增时间为43.5 h，瘢痕疙瘩成纤维细胞的倍增时间缩短至29.5 h，处于快速增殖期的成纤维细胞对辐射更敏感。因此，尽早进行辅助放疗可获得更好的临床效果。 照射剂量与分割方案 目前广泛推荐的放疗模式有2种： （1）多次分割模式 总剂量为17.5～20.0 Gy，照射4～5次，连续4～5 d。 （2）少分割模式 总剂量为18.0 Gy，分2次完成，每次间隔1周。 此外，日本放疗协会推荐的术后放疗方案为：总剂量15Gy，照射3次，连续3 d，该方案在临床应用较多。Ogawa等在此基础上提出了应根据瘢痕疙瘩部位定制剂量的方案：具有高复发风险的部位(前胸、肩胛骨和耻骨上部)应加大剂量，总剂量20Gy，照射4次，连续4 d；耳垂部位总剂量10Gy，照射2次，连续2d；其他部位总剂量15Gy，照射3次，连续3d。 生物有效剂量（biologically effective dose，BED） 1989年，Fowler介绍了BED的概念和公式，BED ＝ nd × [1 ＋ d/(α/β)]。其中，n是指照射次数；d是指每次照射的剂量(单位为Gy)；α/β是放射生物学参数，代表组织对剂量的敏感性，α表示细胞死亡率与剂量关系的斜率，反映了细胞对高剂量的敏感性，β表示低剂量下细胞死亡率的变化，反映了细胞对低剂量的敏感性。BED可以用于计算放疗等效分割剂量，使得不同剂量分割方案之间可以相互比较，对治疗预期进行量化。 2005年，Kal和Veen首次应用BED来量化不同放疗方案对瘢痕疙瘩的治疗效果，并提出BED>10 Gy时，复发率随BED升高而下降；BED>30 Gy时，复发率<10%。他们认为最佳治疗方案所采用的BED至少为30 Gy。而Ogawa等认为在α/β值为10 Gy时，瘢痕疙瘩的最大BED为30 Gy，当BED值>30 Gy时，疗效不会再提高，只会增加继发性致癌风险；且身体不同部位瘢痕疙瘩的复发易感性不同，30 Gy的BED值并非总是必要的。Akinbiyi等对既往接受手术切除并联合放疗的95例瘢痕疙瘩患者进行了为期10年的随访，结果同样提示，较高的BED与瘢痕疙瘩复发率降低相关( P<0.05），其非复发组的BED为54（51.1，69.9）Gy，接受单次500 cGy或更高剂量的放疗，瘢痕疙瘩复发率会显著降低。而Mankowski等对瘢痕疙瘩的术后放疗进行文献回顾和meta分析，剂量效应曲线显示外照射BED达到35 Gy时，复发率<10%。 值得注意的是，Kal和Veen在计算BED时，提出瘢痕疙瘩属于早期反应组织（α/β＝10 Gy），而在2011年Flickinger提出Kal和Veen认为瘢痕疙瘩α/β值为10 Gy的观点可能不正确。因此，他们通过数据库文献回顾，纳入既往有关瘢痕疙瘩术后外照射放疗的数据，使用logistic回归计算α/β值，得出其拟合平均值为2.08 Gy（95%置信区间：3.72～5.40 Gy），与乳腺放疗后晚期纤维化（α/β＝1.9～3.1 Gy）和毛细血管扩张(α/β＝2.75～3.70 Gy）的皮肤α/β值类似；提出瘢痕疙瘩更类似于晚反应组织，故根据BED计算公式，在等效剂量下增加瘢痕疙瘩放疗分割次数并没有优势。同样，Mankowski等对不同放疗模式下瘢痕疙瘩的复发率进行meta分析，结果中提到，当α/β＝2.08 Gy时，X射线和电子束2种外照射模式的瘢痕疙瘩复发率与BED的关联曲线相似，X射线治疗后的总体复发率为22%，电子束照射治疗后的总体复发率为23%。2018年，Renz等对124例术后放疗的瘢痕疙瘩患者临床效果进行回顾性分析，研究中采用的瘢痕疙瘩α/β值为2.08 Gy，计算出瘢痕疙瘩放疗方案的BED中位数为60 Gy（36～72 Gy）。研究结果显示：总剂量12 Gy，分3次照射，连续3 d，病灶控制率为10%（P＝0.070）；总剂量16 Gy，分4次照射，连续4 d，病灶控制率为8.9%( P＝0.160）；总剂量20 Gy，分5次照射，连续5 d，病灶控制率为1.6%（ P＝0.020）。因此，Renz等认为BED>60 Gy时，对瘢痕疙瘩能起到很好的控制效果。而在同一年Sruthi等提出采用单次大剂量辅助放疗对预防瘢痕疙瘩复发的效果是安全且有效的，该研究对37例患者中的29个瘢痕疙瘩采用直线加速器(6 MeV电子束，源皮距为100 cm）进行单次照射，总剂量8 Gy，其中73.4%的瘢痕疙瘩在第5年时仍未复发，并且未观察到任何放疗相关的皮肤慢性并发症。若按照α/β＝10 Gy，则单次8 Gy的放疗方案BED＝14.4 Gy；同Kal和Veen对于BED值> 10 Gy，复发率随BED的函数而降低的结果也较为一致；若按照α/β＝2.08 Gy，则单次8 Gy的放疗方案BED也能达到38.77 Gy，这与Renz等报道的BED＝35～36 Gy时，瘢痕疙瘩的总体复发率为9.6%的结果类似，说明单次照射的方案确实具有可行性。但该研究样本量较少，仅单纯回顾观察了放疗剂量、瘢痕疙瘩复发率、放疗并发症，并未提供更详细、具体瘢痕疙瘩的数据和分析，故实际疗效和剂量优化有待进一步验证和临床试验。 综上所述，尽管我们已经知道瘢痕疙瘩切除术后的辅助放疗是降低复发率的有效方法，然而放疗方案众多，时至今日，国际上对放疗的方案依旧没有统一共识。不同的放疗方案仍在被不断地尝试，不同的观点意味着瘢痕疙瘩的治疗仍需不断优化。更低的α/β值意味着更少的分割次数和单次更高剂量的放疗方案，但认同瘢痕疙瘩的α/β值更接近于晚反应组织，而并非早期反应组织这一观点，需要更多的研究和计算进行验证。 辅助放疗的并发症 瘢痕疙瘩术后的辅助放疗是局部、表浅的照射，通常耐受性良好。瘢痕疙瘩放疗相关的急性并发症包括皮肤发红（最常见）、脱皮、伤口裂开、感染、皮肤溃疡等。Ogawa等对接受手术切除并联合15 Gy外照射放疗方案的218例瘢痕疙瘩患者进行了超过18个月的随访，结果显示电子束照射后2～3周几乎所有患者都会出现短暂性红斑，但未出现伤口感染或裂开的病例。慢性并发症包括皮肤色素沉着（最常见)）、皮肤色素减退、毛细血管扩张等。色素过度沉着或减退可以是暂时、轻微的，一般发生在照射后1～6个月内，但严重的皮肤色素沉着会影响外观及患者满意度。 2009年，Sakamoto等回顾了119例术后接受放疗的瘢痕疙瘩患者临床资料，中位随访时间为36个月，结果显示瘢痕疙瘩放疗总体并发症发生率为19%，未发生世界卫生组织划分的3级及以上不良事件，如严重的皮肤损伤(溃疡、坏死、出血等)。同样，2018年Renz等对接受手术切除联合放疗的124例患者进行了随访（中位时间为40个月），并根据美国国立癌症研究所发布的不良事件报告标准评价放疗并发症的严重程度，结果表明所有患者均未出现3级及以上不良事件，如皮肤溃疡直径>2 cm伴皮肤全层缺损、影响日常生活自理能力等。 由于放射线照射后继发甲状腺、乳腺和胸腺肿瘤的风险较高，因此限制了这些部位瘢痕疙瘩的放疗。对于上述部位的瘢痕疙瘩，日本学者推荐在手术后应用糖皮质激素进行治疗 。放疗敏感性随着年龄的增长而降低，可以考虑对一些老年患者甲状腺和乳房部位的瘢痕疙瘩进行放疗，但孕妇和儿童禁止施行。1953至1999年间仅报道过5例与瘢痕疙瘩放疗相关的致癌病例，包括纤维肉瘤、基底细胞癌、甲状腺癌和乳腺癌。Ogawa等在2009年检索了既往与瘢痕疙瘩放疗相关联的致癌作用报道，并对上述5例致癌病例进行评述：仅有1例（纤维肉瘤）患者可能是由瘢痕疙瘩的恶性改变引起；其余4例（基底细胞癌、甲状腺癌和乳腺癌）可能与周围正常组织的癌变有关。上述个案报道年代久远，是否使用了适当的放射剂量，以及是否为瘢痕疙瘩周围组织提供了足够的保护已无从知晓。多项研究在长达10年的随访期中，未观察到接受放疗的瘢痕疙瘩术后患者继发恶性肿瘤的情况。大多数学者认为瘢痕疙瘩是可以接受放疗的，尽管如此，放射肿瘤学家仍然建议患者了解继发恶性肿瘤的风险，并在放疗前签署知情同意书。 总结与展望 本文从放疗抵抗和放疗增敏2个方面阐述了放疗机制，并回顾了瘢痕疙瘩术后辅助放疗的相关文献，对射线类型、照射方式、放疗时机、照射剂量和分割方案、BED计算和剂量效应关系、放疗并发症等进行了分析和总结。 尽管目前尚无任何一种放疗模式可完全控制瘢痕疙瘩的复发，但作为瘢痕疙瘩综合治疗中强有力的辅助治疗方式，瘢痕疙瘩切除后实施放射线照射仍是有效而安全的一线预防措施。通过复习文献，我们认为照射时机选择在瘢痕疙瘩切除术后24 h内比较理想，但考虑到临床实际操作的可行性，延迟至术后48 h内进行放疗，同样不会增加瘢痕疙瘩的复发率。建议在术后早期（24～48 h内）进行放疗，分割次数<5次和相对高剂量（BED≥30 Gy），严格选择辅助放疗的方案和适应证。瘢痕疙瘩可能更类似晚反应组织，α/β值可能并非是10 Gy，而更倾向于2.08 Gy，且不同部位瘢痕疙瘩的α/β值可能并不一致，因为瘢痕疙瘩本身可能即存在异质性，确切的α/β值依旧是未知的。但这依然为未来尝试新的放疗方案提供了新观念：采用更少的分割次数和单次更高剂量治疗瘢痕疙瘩。在并发症可控的情况下，这意味着不仅疗效可能提高，疗程可能缩短，还意味着患者就医方便度及依从性得到提高，医疗费用降低。
