原发性肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其病理类型主要是肝细胞癌(HCC)，占85%～90%。HCC的治疗方式多取决于巴塞罗那(BCLC)分期，其建议对早期HCC(BCLCO/A)进行手术切除、射频消融(RFA)和移植，中晚期HCC(BCLCB/C)分别首选经肝动脉化疗栓塞(TACE)和全身系统治疗。
本文就免疫治疗联合消融治疗HCC的相关研究进行综述。
HCC的消融治疗
热消融为无法匹配合适肝源极早期HCC(BCLCO)的一线治疗方法。早期HCC(BCLCA)的治疗中，与肝切除术相比，热消融具有相似的无病生存(DFS)期、总体肿瘤总生存(OS)和复发率，成本效益则更优。
RFA
RFA系统产生的高频交变电流通过电极针作用在人体病灶，产生的高温使得肿瘤细胞发生凝固性坏死。随着无接触式多极射频消融(NTM-RFA)的发展，有效改善了单极射频消融(mono-RFA)在消融范围局限、坏死不均匀、不完全的缺点，解决了热沉效应所致的复杂部位(大血管附近、被膜下)HCC的消融难题，成为2～5cmHCC的标准消融技术。
与肝切除术相比，NTM-RFA也表现出相似的DFS和OS率，但NTM-RFA后的系统性复发率(即治疗段内或距离治疗肿瘤<2 cm的相邻段内的任何复发)更高(12个月时为7.4%比1.9%，36个月时为27.8%比3.3%，P=0.006)，因此肝切除术仍为除肝移植外，2～5cm内且无手术禁忌证的孤立性HCC患者的最佳治疗方案。
微波消融(MWA)
微波辐射使肿瘤组织的水及蛋白质分子高速摩擦产生高热，导致肿瘤凝固性坏死。与RFA相比，MWA具有更低的局部肿瘤进展率(LTP)且消融范围更广、温度更高、消融时间更短，对于门静脉周围或单结节血管周围HCC患者，MWA能够更好地控制肿瘤进展。
Wang等研究表明MWA与腔镜下肝切除术相比，OS基本一致，且随着消融技术的不断进步，逊色于腔镜下肝切除术的DFS也逐渐改善，MWA还在治疗安全性、成本等方面也优于腔镜下肝切除术。
有研究表明，接受新一代微波热球消融(MTA)治疗患者的OS率显著高于冷循环RFA(95%比77%)，且MTA具有更低的并发症发生率及更短的消融时间。
冷冻消融技术
低温环境下进行的冷冻消融相比高温致死消融术能够将自身抗体更全面、有效地释放进入循环，且冷冻消融技术有效改善了由于热沉效应MWA与RFA在治疗血管周围肿瘤的局限性。
对于3.1～4.0cm的HCC，经皮冷冻消融术的LTP发生率和局部复发率均低于RFA。SOLSTICE研究中，128例肺转移瘤患者在冷冻消融后第1年和第2年局部无复发生存(RFS)率分别为85.1%和77.2%，复发肿瘤在经过2次冷冻消融后局部RFS率在第1年和第2年甚至提高到91.1%和84.4%。
不可逆电穿孔(IRE)
对于某些病灶位置不佳(如肝脏中心部位的肝门胆管附近病灶及邻近膈肌、消化道的病灶)，或有严重合并症而无法耐受热消融技术的患者，IRE可成为替代疗法。
在一项动物实验中，IRE被证明是一种快速、安全、有效的非热且超微创的消融方式，基本原理是使细胞膜形成不可逆的孔，诱导细胞凋亡，这更大程度保护了血管、胆管和邻近未切除组织。但IRE穿刺布针难度较大且进口设备采购价高，限制了IRE大规模的临床应用。
新兴消融技术
立体定向激光消融(SLA)主要应用于脑肿瘤、胶质瘤以及开放手术不可及部位的治疗。其多与纳米技术相结合，通过靶向递送或静脉注射纳米颗粒进入肿瘤组织，并将其暴露于一定波长的激光后，震荡、摩擦的纳米颗粒产生使肿瘤组织坏死的热能，这种光热效应对癌细胞的杀伤程度主要取决于辐射对肿瘤组织的穿透深度以及纳米颗粒的材料、大小、形状和浓度。
HCC的免疫治疗
HCC的免疫抑制微环境(HISM)
致癌性炎症的发生使各种细胞因子持续表达，免疫细胞募集到肝脏，协同构建有利于肿瘤生长的缺氧HISML。但HISM的免疫抑制因素可以通过靶向调控转化为抑癌因素。
HCC免疫治疗进展
通过改变免疫细胞、免疫受体或配体表达和细胞因子的功能和数量来实现抗肿瘤免疫治疗。免疫检查点抑制剂(ICI)的研究主要集中在程序性死亡受体1(PD-1)/配体1(PD-L1)抑制剂联合方案相继进入临床试验阶段，初步显示了其在HCC免疫治疗方面的良好临床效果和应用前景。
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
PD-1由活化T细胞、自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(Tregs)、树突细胞(DC)等免疫细胞表达，而其PD-L1由肿瘤细胞、TME中的基质细胞以及髓系细胞表达，当PD-1与PD-L1结合后，效应T细胞活性受到抑制，肿瘤细胞将会发生免疫逃逸。其抗体能够有效阻止二者结合，避免效应T细胞失活。
PD-1/PD-L1抑制剂的研究
PD-1抑制剂nivolumab，pembrolizumab相继于2017年9月及2018年11月经美国食品药品管理局(FDA)批准用于经sorofenib(一线)治疗后进展/失败的HCC患者。但单药治疗HCC的疗效并未优于sorofenib、lenvatinib的治疗结果，因此免疫治疗从单药转至联合用药。
2020年3月CheckMate 040加速美国FDA批准ipilimumab联合nivolumab用于晚期HCC的二线治疗，IMbravel50研究加速了“T+A”方案，于2020年5月获批用于既往未接受过全身系统治疗且不可切除HCC的一线治疗。HIMALAYA Ⅲ期临床研究使2022年10月21日美国FDA批准tremelimumab联合durvalumab用于不可切除HCC成年患者的一线治疗，这也是“双免治疗”首次在晚期HCC一线治疗中实现突破。
免疫治疗联合消融治疗
消融术的免疫效应
研究发现，RFA后炎症介质的释放能够激活DC和T淋巴细胞。
Dromi等在小鼠模型的研究中也指出RFA导致全身抗肿瘤CD4+/CD8+T细胞免疫应答增强，并且肿瘤消退、DC激活和浸润增加相关。RFA能够导致先天免疫细胞和适应性免疫细胞的全身免疫反应 。
Yu等将MWA前后HCC活组织检查对比发现MWA促进NK细胞、巨噬细胞和大量的T细胞等免疫细胞向病灶周围浸润，辅助性T细胞2(Th2)受到抑制，Th1轻微促进，这使患者的抗肿瘤免疫功能显著增强。冷冻消融使与预后不良呈正相关的PD-1/PD-L1的表达下调。IRE后患者外周血及消融局部活化的T细胞数量增加而Tregs和PD-1+细胞相应下调，能够有效减轻免疫抑制环境。在动物模型中，IRE可以使细胞毒性CD8+T细胞浸润到肿瘤中，诱导抗肿瘤免疫反应。
ICI联合RFA/MWA
有研究在结直肠癌肝转移患者和小鼠模型中均发现RFA联合PD-1抗体显著增强了T细胞免疫应答，有效延长了生存期。
Wang等将127例复发性HCC患者分为RFA联合抗PD-1(camrelizumab)组和单RFA组，两组1年RFS率分别为32.5%、10.0%，差异无统计学意义；两组OS时间分别为51.0周和47.6周，差异有统计学意义。
KEYNOTE-224、CheckMate040的研究，使nivolumab/ipilimumab及pembrolizumab相继获批成为经sorofenib治疗失败的晚期HCC患者的二线治疗免疫药物，消融联合免疫治疗sorofenib失败的HCC患者的临床试验也因此展开，在已完成的临床试验中，热消融(RFA/MWA)联合PD-1治疗使总反应率从单一抗PD-1的10%提高到24%，这说明额外的消融刺激增强了抗PD-1的疗效；在NCTO1853618研究中，将tremelimumab与RFA联合用于晚期HCC患者，结果显示晚期HCC患者的6个月和12个月肿瘤无进展生存率分别为57.1%(95% CI 37.1%～72.9%)和33.1%(95% Cl 16.2%～51.2%)，中位OS时间为12.3个月(95% CI 9.3～15.4个月)。
ICI联合冷冻消融
Niu等的研究中，将冷冻消融与免疫疗法(树突细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞DC-CIK)联合用于转移性HCC，结果显示冷冻联合免疫组、冷冻治疗组、单一免疫治疗组、未治疗组的中位OS时间分别为32.0、17.5、4.0和3.0个月，该项研究提示冷冻消融联合免疫治疗对HCC的治疗具有协同效应。在小鼠前列腺癌、黑色素瘤模型中也得到验证，在乳腺癌和黑色素瘤患者中也显示了良好的耐受性和疗效前景。
总结与展望
HCC存在形态学和免疫组织化学上的异质性，这导致同一种治疗策略在不同个体上可能有不同的疗效。不同个体应该选择怎样的方案以达到最佳治疗效果，如免疫治疗与消融治疗的治疗顺序、时间，何种患者能够更多地受益于这种联合治疗方式，各种消融方案和各种ICI药物如何组合。
因此未来发展应从富集消融联合免疫治疗有效人群以及寻找生物标志物预测联合治疗疗效着手。总之，消融治疗联合免疫治疗HCC的前景是可观的，但仍需要进一步研究。
肿瘤科简介
临沧卫生学校附属医院是集医疗、教学为一体的二级综合医院；其中以肿瘤特色专科为重点。肿瘤科成立于2016年，购置了瑞典“医科达”医用电子直线加速器；引进了滇西南首台近距离后装放射治疗系统、引进云南省首台WB-1无创全身微波热疗系统，配置了质量控制系统、质量保障等配套设备，具备了对肿瘤患者进行科学规范化诊断及综合治疗的实力和技术。践行国内外肿瘤诊疗的先进理论，可对肿瘤患者实施个性化、精准化治疗。既能达到循证医学的目标要求，又能保证患者在治疗过程中获得更高的受益比。肿瘤科现有医护、技工作人员20多人，其中教授、主任医师3人，开设病120张。
