随着调强放射治疗、影像引导放射治疗、立体定向放射治疗、质子放射治疗等放射治疗技术的不断发展与进步,前列腺癌的放射治疗进入了一个全新的精准放射治疗时代。精准放射治疗可在有效杀死肿瘤细胞的同时,尽量避免或减少对肿瘤周围正常组织的损伤,从而显著提高前列腺癌放射治疗的临床疗效,并可减少不良反应的发生。
针对不同时期前列腺癌的放射治疗策略与进展进行总结,本文主要分享根治性前列腺切除术后的放射治疗。
放射治疗时机
辅助放射治疗是指对具有病理高危因素(pT3/4、切缘阳性、Gleason评分为8~10分)的前列腺癌根治性前列腺切除术后患者,待术后尿失禁缓解后进行放射治疗。
挽救性放射治疗是指对术后生化失败的前列腺癌患者【术后前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平未降至正常水平或降低后又升高,超过0.1μg/L】进行放射治疗。
关于术后辅助放射治疗和挽救性放射治疗的争论从未停止,率先获得高级别证据支持的是辅助放射治疗。四项随机对照试验(SWOG8794研究、EORTC 22911研究、ARO 9602研究、FinnProstateGroup研究)评估了术后辅助放射治疗的价值,结果显示,对术后具有病理高危因素的前列腺癌患者,辅助放射治疗可降低53%的生化复发风险。但需要注意的是,在这四项随机对照试验中,只有ARO9602研究纳入患者的PSA是处于测不出水平,其他三项研究中有1/3患者的PSA水平超过了0.2μg/L,因而无法解释清楚是挽救性放射治疗还是辅助放射治疗所起的作用。
为了弄清挽救性放射治疗是否可以替代辅助放射治疗,三项随机对照试验(RADICALS-RT研究、RAVES研究、GETUG-AFU 17研究)比较了辅助放射治疗和挽救性放射治疗的临床疗效。截至目前这三项随机对照试验只公布了无生化失败生存率的结果,辅助放射治疗和挽救性放射治疗比较无显著差异。值得注意的是,这三项随机对照试验选择的患者均为术后进展风险较低的前列腺癌患者(pT3R0或pT2R1),其本身可能无法从辅助放射治疗中显著获益。目前,国内更多前列腺癌患者具有更高的Gleason评分和切缘阳性率,这部分人群更需要尽早进行辅助放射治疗。因此,仍推荐对术后具有高危病理因素的前列腺癌患者行辅助放射治疗,对术后无病理高危因素者但PSA未降至正常水平或生化复发的前列腺癌患者行挽救性放射治疗。
复发高危因素和基因分型
术后国际泌尿病理协会分级≥3级、包膜受侵、精囊受侵、切缘阳性是前列腺癌患者术后复发的高危因素,术后5年复发率高达50%。对于术后淋巴结转移的前列腺癌患者,淋巴结清扫数目、转移淋巴结体积、转移淋巴结包膜受侵是术后早期复发的预测因子,淋巴结密度(阳性淋巴结/清扫淋巴结)>20%是预后不良的独立影响因素。
近年来,生物标志物的迅速发展助力前列腺癌术后患者的精准分层,其中研究较为深入的是Decipher基因检测,共包含22个基因,可以预测前列腺癌术后患者未来的疾病进展风险。
前列腺特异性膜抗原PET对术后放射治疗的影响
PERERA等的研究纳入4790例前列腺癌患者,结果显示,PSA<0.2μg/L时,前列腺特异性膜抗原PET的病灶检出率为33%;PSA为0.2~0.5μg/L时,其病灶检出率为45%。AFSHAR-OROMIEH等的研究纳入2533例前列腺癌患者,结果显示,PSA<0.2μg/L时,前列腺特异性膜抗原PET/CT的病灶检出率为43%;PSA为0.2~0.5μg/L时,其病灶检出率为58%;PSA为0.5~lμg/L时,其病灶检出率为72%。
前列腺特异性膜抗原PET的结果可影响前列腺癌患者后续治疗方案的制订,影响方式主要包括:改变放射治疗计划(增加放射治疗范围和提高放射治疗剂量);增加全身用药,如发现寡转移,可行转移部位放射治疗,如发现多发转移,需要联合新型内分泌治疗药物或化疗。但这种治疗方案的改变是否可提高前列腺癌患者的总生存期,目前尚无高级别的证据支持。另外对于术后即刻开始内分泌治疗的患者,无须进行前列腺特异性膜抗原PET检查。
术后放射治疗剂量
美国国家综合癌症网络指南推荐前列腺癌的术后放射治疗剂量为64~72Gy,范围较为宽泛,尚缺乏更为个体化的推荐方案。
目前国际上报道了两项关于前列腺癌术后放射治疗剂量的随机对照试验,分别是北京大学第一医院的研究和欧洲的SAKK09/10研究。北京大学第一医院的研究率先公布结果,中位随访4.2年后,与传统剂量(66Gy)比较,强化剂量(72Gy)放射治疗后患者的生存结果和不良反应均无显著差异,但是在Gleason评分≥8分的亚组前列腺癌患者中,72Gy可使患者获得优于66Gy的无进展生存期(P=0.0498)。2021年SAKK09/10研究公布结果,其生存结果与北京大学第一医院的研究相似,但不良反应发生率更高剛。
目前北京大学第一医院的研究的中位随访时间已经达到7.5年,更长的随访时间进一步体现出了强化剂量(72Gy)对Gleason评分≥8分前列腺癌患者的生存获益(P=0.0118),进一步的亚组分析结果显示,术后多灶切缘阳性的前列腺癌也需要更高的放射治疗剂量。
联合治疗
对于术后仅有病理高危因素、无生化复发的前列腺癌患者,目前尚无辅助放射治疗同时联合内分泌治疗的临床证据。但是对于生化失败的前列腺癌患者,特别是PSA倍增时间短、恶性度高的前列腺癌患者,建议辅助内分泌治疗6个月左右。对于术后PSA倍增时间长、PSA水平低的患者,可首先进行挽救性放射治疗,若放射治疗后PSA水平下降,无需再进行内分泌治疗。另外分子分型也可指导术后内分泌治疗策略,若Decipher评分>0.6分,建议行放射治疗联合内分泌治疗。